Експериментално лекарство – възможен пробив във възстановяването на червата и намаляването на увреждането на черния дроб

Учени от Университета на Мичиган откриха неочакван механизъм, чрез който експерименталното съединение DT-109 може да повлияе тежка форма на мастно чернодробно заболяване. При мишки и нечовекоподобни примати веществото намалява вредните бактерии в червата, ограничава производството на амоняк и възстановява защитната чревна бариера, което на свой ред намалява възпалението и увреждането на черния дроб. Резултатите са обещаващи, но предстои да бъде установено дали ефектът може да се повтори и при хора.

Експериментално лекарство, разработено от учени от Michigan Medicine към Университета на Мичиган, е успяло да обърне тежка форма на мастно чернодробно заболяване при животински модели, като въздейства не толкова директно върху черния дроб, колкото върху процеси, протичащи в червата. Съединението DT-109 е свързано с намаляване на определена бактерия, произвеждаща амоняк, възстановяване на защитната бариера на чревната стена и ограничаване на преминаването на възпалителни вещества към черния дроб. Проучването, публикувано в The Journal of Clinical Investigation, разглежда метаболитно свързания стеатохепатит – MASH, сериозна форма на мастно чернодробно заболяване, която може с течение на времето да доведе до фиброза, цироза, рак на черния дроб и чернодробна недостатъчност. Според ScienceDaily и Michigan Medicine резултатите показват потенциално нов подход към заболяване, при което ефективните терапевтични възможности все още са ограничени.

Когато проблемът в черния дроб започва в червата

MASH е заболяване, при което натрупването на мазнини в черния дроб е съпроводено с възпаление и увреждане на чернодробните клетки. То е част от спектъра на метаболитно свързаните чернодробни заболявания и се свързва с нарушения в обмяната на веществата. В научната литература все по-голямо внимание се обръща на т.нар. ос черва–черен дроб – биологичната връзка между чревната микрофлора, чревната бариера, кръвообращението и функциите на черния дроб. Именно тази връзка стои в центъра на новото изследване.

Екипът на Eugene Chen от Университета на Мичиган установява, че при MASH се увеличава количеството на бактерията Clostridium perfringens, която може да произвежда амоняк в червата. Когато концентрацията на амоняк се повиши, той може да увреди вътрешната защитна обвивка на червата. Тази бариера по принцип има ключова роля – тя позволява на хранителните вещества и други необходими вещества да преминават, като същевременно ограничава навлизането на потенциално вредни микробни продукти в кръвта.

При нарушаване на тази бариера част от веществата, произвеждани от чревните микроорганизми, могат да преминат в кръвообращението и да достигнат до черния дроб. Това може да стимулира възпалителни процеси и да активира имунни клетки, включително CD8+ Т-клетки. При MASH тези клетки могат да придобият патологично поведение и да допринесат за увреждането на чернодробната тъкан. Именно така се оформя порочен кръг, при който промените в чревната микрофлора отслабват чревната бариера, а последвалото преминаване на микробни продукти допринася за възпалението в черния дроб.

Как действа DT-109

DT-109 е глицин-базиран трипептид – малка молекула, изградена от три аминокиселини. Предишни изследвания на екипа вече са показали, че съединението може да подобрява MASH при животински модели, но учените са искали да разберат по-точно защо се получава този ефект. Новото проучване насочва вниманието към чревната микрофлора и по-конкретно към начина, по който бактериите влияят върху производството на амоняк и целостта на чревната бариера.

При експериментите DT-109 намалява количеството на Clostridium perfringens и свързаното с нея производство на амоняк в червата. В резултат на това защитната бариера на чревната стена се възстановява и се ограничава преминаването на вредни микробни продукти към останалата част на организма. Според авторите това води до намаляване на нарушенията в CD8+ Т-клетките и на възпалителното увреждане на черния дроб. В научната публикация механизмът е описан още по-конкретно – повишеният амоняк, произвеждан от C. perfringens, е свързан с промени в CD8+ Т-клетките чрез пътя FosB–CCL5, а DT-109 въздейства върху този процес чрез ограничаване на бактериалното производство на амоняк.

Това е съществен момент в изследването, защото показва, че въздействието върху чернодробното заболяване може да се осъществява чрез промяна на процеси извън самия черен дроб. Вместо да се атакува единствено възпалението в увредения орган, подходът се опитва да прекъсне една от причинно свързаните вериги, които го поддържат – в случая взаимодействието между чревните бактерии, амоняка, чревната бариера и имунната система.

Ефектът на DT-109 е изследван както при мишки, така и при нечовекоподобни примати. При двата животински модела съединението намалява количеството на Clostridium perfringens и нивата на амоняк в червата, като едновременно с това подобрява целостта на чревната бариера. При нечовекоподобните примати резултатите са особено интересни за изследователите, тъй като физиологията на черния дроб и характеристиките на чревната микробиота при тях са по-близки до човешките в сравнение с тези при мишките. При тези животни DT-109 е свързан с намаляване на възпалението в черния дроб и на тежестта на MASH.

Изследователите разглеждат резултатите като доказателство, че чревният микробиом и произвежданите от него метаболити могат да бъдат важна терапевтична мишена при MASH. Това не означава, че е доказано, че Clostridium perfringens е единствената или универсална причина за заболяването. MASH има сложна биология, в която участват метаболитни нарушения, възпаление, натрупване на мазнини, фиброза и други фактори. Самото научно изследване определя чревния амоняк и свързаните с него процеси като конкретен механизъм, който може да допринася за развитието и прогресирането на заболяването.

Възможна връзка и със сърдечносъдовите заболявания

Интересът към DT-109 не се ограничава само до черния дроб. Предишни изследвания на същото съединение показват ефекти върху атеросклеротичните плаки и съдовата калцификация при нечовекоподобни примати. Атеросклерозата представлява натрупване на плаки в стените на артериите, което може да наруши кръвотока, докато съдовата калцификация води до отлагане на калций в стените на кръвоносните съдове и загуба на тяхната еластичност. Тези резултати са особено интересни на фона на факта, че метаболитните нарушения често засягат едновременно няколко органа и системи.

Авторите разглеждат като потенциална бъдеща посока и приложението на DT-109 при някои заболявания на стомашно-чревния тракт, включително възпалителни заболявания на червата като болестта на Крон и улцерозния колит. Причината е, че нарушената чревна бариера се наблюдава при различни възпалителни състояния. Засега обаче това остава хипотеза за бъдещи изследвания, а не установено лечебно приложение.

Въпреки обнадеждаващите резултати, DT-109 все още не е одобрено лекарство за лечение на MASH. Най-важното ограничение на настоящото изследване е, че доказателствата за терапевтичния ефект са получени при животински модели. Това, че дадено съединение обръща патологичен процес при мишки или нечовекоподобни примати, не гарантира, че същият ефект ще бъде постигнат при хората, нито че веществото ще бъде достатъчно безопасно за клинична употреба.

Следващата стъпка е допълнително изследване на съединението и подготовка за клинични изпитвания, при които трябва да бъдат установени неговата безопасност, подходящата доза, поносимостта и реалната му ефективност при пациенти. Именно резултатите от тези изпитвания ще покажат дали наблюдаваният при животните ефект може да се превърне в реална терапевтична възможност.

Има и друг важен аспект, който трябва да се има предвид при оценката на резултатите. DT-109 е обект на патентна заявка, а Университетът на Мичиган е лицензирал съединението на Diapin Therapeutics, която го предоставя за изследването и продължава разработването му. Автори на проучването, включително Eugene Chen, и университетът имат финансов интерес в компанията. Това не обезсилва резултатите от научната работа, но е съществена информация при обективното представяне на ранните данни за потенциално лекарство.

Новото изследване поставя в центъра на вниманието една от най-интересните области в съвременната хепатология – връзката между червата и черния дроб. То показва при животински модели, че въздействието върху определени чревни бактерии и възстановяването на чревната бариера може да намали процесите, свързани с тежкото чернодробно възпаление. Ако бъде потвърдено и при хора, подобен подход би могъл да промени начина, по който се търсят терапии за MASH. Засега обаче DT-109 остава обещаващ експериментален кандидат, а не готово лечение, и именно предстоящите клинични изпитвания ще дадат отговора дали резултатите от лабораторията могат да бъдат пренесени в реалната медицинска практика.